天使綜合征的診斷及檢測

天使綜合征的 臨床診斷是指先證者符合臨床診斷標準共識和/或分子遺傳學檢測結果表明母源遺傳的UBE3A等位基因表達或功能缺陷。約80％的AS患者可通過15q11.2-q13染色體區域的親本特異性DNA甲基化印記分析進行檢測，包括缺失、單親二體（UPD）或印跡缺陷（ID）三種分子缺陷。不足1％的個體是由於細胞遺傳學可見的染色體重排（即易位或倒位）所致。約11％的個體經序列分析可檢測到UBE3A基因的致病性變異。因此，分子遺傳學檢測（甲基化分析和UBE3A序列分析）能夠確定大約90％患者的遺傳變異。其余10％具有AS典型表型特征的個體由於其遺傳機制尚未明確，因此不適用於上述診斷檢測。

明確診斷

符合臨床診斷標準共識和/或分子遺傳學檢測結果表明母源遺傳的UBE3A等位基因表達或功能缺陷（的患者可通過以下機制之一明確天使綜合征的診斷：

• 由於下列機制之一導致的15q11.2-q13區域甲基化異常
  • 母源遺傳的15q11.2-q13 位點（包括UBE3A基因）缺失
  • 父源15號染色體存在單親二倍體
  • 母源染色體15q11.2-q13位點存在印記缺陷
• 母源UBE3A基因存在致病性變異(點位突變)。

基於提示天使綜合征的臨床表現和實驗室結果進一步進行分子遺傳學檢測，以明確診斷。

有臨床癥狀但尚未進行過任何分子遺傳學檢測的個體：

• DNA 甲基化分析通常是首先選擇的檢測。由15q11.2-q13區域5-7Mb缺失，單親倍二體（UPD）或印記缺陷（ID）引起的天使綜合征個體僅具有未甲基化（即“父源”）條帶（即親本特異性DNA甲基化印記異常）。 DNA甲基化分析可明確約80％的天使綜合征患者。備注：大多數商業化的DNA甲基化分析檢測不能區分缺失、雙倍體或ID導致的天使綜合征。 需要進一步的檢測來明確其分子機制。
• 如果DNA甲基化分析正常，可進行UBE3A基因檢測或進行多基因Panel檢測：
  • UBE3A基因檢測：首先開展序列分析。 如果並未鑒定到致病性變異，則可考慮進行靶向基因的缺失/重覆分析。
  • 多基因Panel檢測：包含UBE3A和其他感興趣基因分析具有天使綜合征特征和正常DNA甲基化分析結果的個體。 備注：包括的基因以及多基因檢測包的敏感性會隨實驗室和檢測時間的不同而存在差異。
• 對於具有天使綜合征特征的個體而言，如果UBE3A檢測（和/或使用 Panel檢測）未能明確診斷，則可以考慮包括全外顯子組測序,全基因組測序和線粒體測序在內的更全面的基因組檢測（如果可用）。

通過染色體芯片（CMA），熒光原位雜交（FISH）或核型分析*發現的15q11.2-q13缺失個體，進行DNA甲基化分析，以確定缺失是否發生在母源15號染色體。

* 低於1％的天使綜合征患者在細胞遺傳學分析可見一條涉及15q11.2-q13區段的15號染色體重排（即易位或倒位）。

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天使综合征的诊断及检测